卡內(nèi)基梅隆大學的研究人員開發(fā)了一種生物3D膠原蛋白技術，可以構造出人類心臟的全部功能部件。（圖：卡內(nèi)基梅隆大學工程學院）



撰文 | 孫一丹 湯佩蘭

8月2日，美國卡內(nèi)基梅隆大學 Adam Feinberg 領導的研究團隊在《科學》（Science）刊發(fā)的一項研究中宣布，該團隊設計出 FRESH2.0 打印系統(tǒng)，并且通過該技術成功地獲得具有收縮能力的左心室。

“這是生物3D打印技術對再生醫(yī)學和器官再造科學發(fā)展的一個重大貢獻。” 清華大學機械工程系教授孫偉對《知識分子》表示，構建內(nèi)含血管通道的功能性心肌組織，一直是心肌組織工程的難點。這次創(chuàng)新證明 3D 打印可以構建具有微通道的心肌組織，通過皮下培養(yǎng)形成血管內(nèi)通道，在外界刺激下實現(xiàn)功能收縮。

“3D打印” 最初是通過粘合劑材料作為 “墨水” 逐層堆積獲得三維物體，近年來隨著技術的發(fā)展和 “墨水” 種類的豐富，3D 打印技術被應用于越來越多的領域：小到服裝玩具，大到汽車和航空航天材料。利用細胞、生長因子等生物活性材料作為 “墨水” 在水凝膠中打印的 “3D 生物打印” 在研發(fā)藥物、制造器官中開始嶄露頭角，已有實驗成功運用 3D 生物打印軟骨組織修復膝關節(jié)軟骨缺陷。但是目前為止仍然無法通過 3D 打印技術構建具有功能的整個器官。

2019年4月，特拉維夫大學（TAU）的 Tal Dvir 團隊利用由患者組織處理獲得的心肌細胞和內(nèi)皮細胞，在加入細胞質(zhì)基質(zhì)的水凝膠中制造出了櫻桃大小的全球首例3D打印出完整結構的心臟。不過，孫偉評論稱，該心臟 “貌似不等于神似”，并不具備心臟的生理功能。

在最新的這一研究中，Adam Feinberg 團隊設計出 FRESH2.0 打印系統(tǒng)，采用心肌細胞和膠原蛋白雙材料的印刷策略，打印出了一個左心室模型，并進一步分析了該模型的功能，觀察到了心率失常相關的電生理行為和心室收縮現(xiàn)象。

FRESH2.0 打印系統(tǒng)是基于膠原蛋白的成功利用而開發(fā)的。膠原蛋白在細胞質(zhì)基質(zhì)中起著維持細胞結構、提供粘附、傳導信號等作用，是作為 “支架” 的理想材料。

研究者改良了生物材料在水凝膠中的組裝機制——利用酸堿度變化驅(qū)動生物材料的自組裝，與傳統(tǒng)的熱驅(qū)動相比，酸堿度驅(qū)動組裝解決了傳統(tǒng)水凝膠柔軟、支持力度不夠的問題，允許使用更強濃度的膠原作為墨水從而增強機械性能，更有利于復雜結構的制造。不僅如此，研究者改良了凝膠微粒的生產(chǎn)工藝，減少了凝膠微粒的直徑和分散程度，并且將凝膠微粒形狀調(diào)整成了均勻球狀形態(tài)，從而將印刷的分辨率提升了一個數(shù)量級。這兩項改進實現(xiàn)了在水凝膠中印刷精準膠原蛋白。

為了證明 FRESH2.0 打印系統(tǒng)的功能，研究者先將印刷物植入小鼠皮下，結果顯示其能夠生成完整的血管網(wǎng)。該系統(tǒng)又打印出了具有收縮能力的左心室和能夠承載生理壓力的三尖瓣，這表明膠原結構在人體中的機械完整性。通過灌注，驗證了血管網(wǎng)的暢通性。最后打印出新生兒比例的人體心臟膠原模型，由此證明 FRESH2.0 打印大型結構能力。

那么，這是否證明 FRESH2.0 可以打印功能齊全的心臟了呢？Adam Feinberg 表示目前仍有許多挑戰(zhàn)需要克服，例如打印所需的數(shù)十億細胞。目前，F(xiàn)RESH2.0 作為打印系統(tǒng)，有能力構建模型，有潛力成為研究器官結構、機械強度和生物學特性的強有力工具。

對 3D 打印心臟的未來，孫偉認為，“我們也許永遠不要期待用 3D 打印可以直接打印出具有生理功能的心臟。” 為何這么說？

孫偉補充說，隨著生物 3D 打印技術的發(fā)展，新穎生物墨水的使用，干細胞和細胞生物學的突破，有可能用生物 3D 打印技術打印出心臟再生所需的生物學模型，然后在此基礎上，通過細胞生物學和發(fā)育生物學的交叉融合，最終實現(xiàn)心臟再造。

“我樂觀估計我們離這一天大概還需要15年的努力。” 孫偉最后預測道。



參考資料：

1. Lee, A. etal., 3D bioprinting of collagen to rebuild components of the human heart. Science 365, no. 6452 (2019): 482-487

2. Hong, N. etal., 3d Bioprinting and Its in Vivo Applications. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials 106, no. 1 (2018): 444-59.

3. Noor, N. etal., 3d Printing of Personalized Thick and Perfusable Cardiac Patches and Hearts. Advanced Science 6, no. 11(2019): 1900344.